生命科学学院蒋争凡课题组发现STING活化共配体

cGAS是胞质内双链DNA或Mn2+的受体,也是一个二核苷酸环化酶,被DNA和/或Mn2+激活后利用细胞质中的ATP和GTP合成第二信使2’3’-cGAMP,后者进一步激活STING,最终介导抗病毒/肿瘤免疫反应。而Mn2+激活的cGAS以一种更高效路径合成2’3’-cGAMP,Mn2+单独使用或与PD-1抗体联合使用(锰免疗法)可显著增强肿瘤治疗效果。cGAMP与STING结合后,STING需要从内质网转移到高尔基体才能够被活化。但为什么STING活化必需从内质网转位至高尔基体一直是领域内悬而未决的重要科学问题。

该研究发现STING活化需要二类配体。第一类配体是环化二核苷酸,与STING细胞质一侧的环化二核苷酸结合区域结合并导致STING转位至高尔基体;第二类配体是sGAGs,与STING高尔基体内一侧的正电荷(极性)氨基酸结合,像铰链一样引发STING的多聚化,进而招募并促进TBK1的自磷酸化及下游通路活化(图3)。该发现也揭开了“为什么STING必需去高尔基体活化”这一重要的谜题,有望打通STING活化的“最后一公里”。此外,该研究还填补了胞内硫酸化糖胺聚糖的生理学功能研究空白,揭示了生物多糖在细胞内的关键免疫学功能,为未来生物多糖在抗病毒、抗肿瘤的临床实践提供新的线索。

北京大学生命科学学院博士后方润和2015级博士生蒋启飞为该文章的共同第一作者,生命科学学院/北大-清华生命科学联合中心的蒋争凡教授为通讯作者。本研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点基础研究项目、北京大学“细胞增殖与分化”教育部重点实验室及“北大-清华生命科学联合中心”的资助。

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